通常情況下，不存在副作用最小的抗抑郁藥，可以在醫生的指導下根據患者的個人身體狀況、病情嚴重程度等方面選擇合適的藥物進行治療。目前醫學上的抗抑郁藥物有三環和四環抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和5-羥色胺再攝取抑制劑以及中成藥物，一般來說，5-羥色胺再攝取抑制劑和中成藥物的副作用相對較低。
1、三環和四環抗抑郁藥：鹽酸阿米替林片、鹽酸馬普替林片等藥物服用后可能會出現心跳加速、視力模糊、嗜睡等藥物，對心臟的影響較大，目前應用較少。
2、單胺氧化酶抑制劑：如鹽酸司來吉蘭膠囊、甲磺酸雷沙吉蘭片等，雖然副作用比較大，但對于部分抑郁癥較為嚴重的患者也可以使用這類藥物。
3、5-羥色胺再攝取抑制劑：鹽酸舍曲林膠囊、鹽酸氟西汀膠囊、草酸艾司西酞普蘭片等藥物服用后可能會出現惡心、腹瀉、食欲下降等胃腸道癥狀，相對來說副作用較小，目前在臨床上應用比較廣泛。
4、中成藥物：對于抑郁癥較輕的患者，可以選擇中成藥物進行治療，如舒肝解郁膠囊、解郁安神顆粒等，藥效較為溫和，副作用也比較小。
此外，藥物通常都有一定的副作用，如果過量使用，都有可能對人體造成損害，因此需在醫生的指導下進行使用，不可擅自用藥。