不寧腿綜合征有多種病因，可能與神經元損害有關，目前研究認為除多巴胺能神經元損害外，不寧腿綜合征也可能與血液循環障礙、體內缺鐵等多種因素有關。
1、多巴胺能神經元損害：與帕金森病黑質-紋狀體系統多巴胺功能神經元受損的發病機制不同，不寧腿綜合征的多巴胺能神經元損害發生在中樞神經系統的黑質-紋狀體系統之外，如間腦、第三腦室旁、視上核和視交叉等部位；
2、血液循環障礙：臨床研究發現有效改善下肢血液循環后可明顯緩解不寧腿綜合征的癥狀，因此認為血液循環障礙在該病發生發展中可能發揮一定作用；
3、缺鐵：鐵作為酪氨酸羥化酶的輔酶，可參與酪氨酸代謝，如發生缺乏，可進而造成多巴胺能系統功能障礙。體內鐵含量絕對減少、血清鐵轉運至大腦功能區障礙均可導致腦內缺鐵。
除了以上相對常見的原因外，不寧腿綜合征還有可能是內源性阿片肽釋放過多導致的。
不寧腿綜合征的治療：癥狀輕者一般不需治療，癥狀明顯、嚴重影響生活質量時常常首選多巴胺能藥物，一線藥物包括普拉克索、卡麥角林等多巴胺受體激動劑以及左旋多巴。明確缺鐵病因者可口服或靜脈補鐵。要注意所有藥物需遵醫囑使用，切勿自行用藥。
